AFM: 環境制御による組織の3Dバイオプリンティングは肥満の合併症を克服すると期待される

出典: 材料科学と工学

脂肪組織は、他の臓器と連携して代謝調節に重要な役割を果たす重要な内分泌器官です。しかし、現在の脂肪構造の細胞密度が低いために脂肪形成が未熟なため、完全に満たされた脂肪形成脂肪滴で天然脂肪組織の形態を再現することは依然として困難です。

韓国の浦項工科大学と釜山国立大学の研究者らは、完全に成熟した高密度脂肪組織（DPAT）を作成するために、環境制御された浴槽内3Dバイオプリンティング技術を体外で開発しました。細胞を選択的に高密度に増殖させるための浸漬懸濁液として、1% アルギン酸塩と 1.5% 脂肪脱細胞化マトリックスからなる混合バイオインクを使用しました。混合浴懸濁液中で高細胞密度（>107cell ml−1）で印刷された構造物は、浴中への不要な細胞移動なしに所定の領域内で増殖し、それによって高密度の細胞微小環境を形成します。結果は、脂肪形成の4週間後、選択的に増殖する前脂肪細胞が脂肪を蓄積する成熟脂肪細胞に分化できることを示しました。結果として得られた in vivo DPAT 類似物は in vitro で正常に機能しました。 DPAT 構造は、関連条件下での肥満患者の肥満関連の生理学的変化を示します。肥満誘発性の炎症性脂肪組織を単球との共培養によって再現した結果、肥満関連の合併症を克服する有望な解決策として提案された戦略の有効性が明らかになりました。関連記事は、「環境制御型浴槽内3Dバイオプリンティングによる高密度脂肪組織のエンジニアリング」というタイトルでAdvanced Functional Materialsに掲載されました。

論文リンク: https://doi.org/10.1002/adfm.202200203

図 1. 本研究のハイライトとワークフローの概略図。 A) 脂肪組織の解剖学と、脂肪組織といくつかの臓器との代謝コミュニケーション。 B) 環境制御浴槽内で 3D バイオプリンティングを行い DPAT 構造を作成するための概念設計。 C) DPAT 構造エンジニアリングに関連するワークフローとタイムライン。図 2. 事前に定義された領域で選択的な細胞増殖を誘導するための混合浴バイオインク配合の確立。 A) 細胞を含んだバイオインクが環境制御された条件と制御されていない条件で押し出されたときの浴槽内での 3D バイオプリンティングの概略図。レオロジーを使用して、4 つの異なる混合バイオインク (n = 3) の B) ビンガム塑性挙動と C) せん断回復特性を確認しました。 D) アルギン酸とCa2+含有溶液の架橋後の形態変化を示す蛍光結果。 E) 0日目に浴槽内に印刷された細胞構造の蛍光画像を顕微鏡で直線的に観察し、DAPIとF-アクチンで染色して、最初の印刷領域内の細胞密度を確認しました。 F) 細胞が占める相対面積と、G) 前脂肪細胞を含むバイオインクを異なる混合浴バイオインク組成に押し出したときの細胞増殖能力の定量結果 (n = 3)。図 3. 従来の脂肪組織工学法と環境制御型インバス 3D バイオプリンティングによって作成された脂肪組織相当物の形態比較。 A) 実験グループの模式図。 B) BODIPY染色では成熟した脂肪細胞の脂肪滴が示されています。定量的な結果は、各グループ（n = 3）の単位面積あたりの成熟脂肪細胞の C) 直径と D) 数を示しています。図 4. 従来の脂肪組織工学法と環境制御型浴内 3D バイオプリンティングによって作成された脂肪組織相当物の定量分析。代表的なアディポカインの分泌レベル：A) アディポネクチン、B) レプチン（n = 3）。 C) 脂肪形成および脂肪形成関連遺伝子発現のqRT-PCR結果（n = 3）。図 5. 肥満誘発性 DPAT 構成体の、体内の肥満脂肪組織に関連する病理学的特徴に対する評価。 A) 健康な脂肪組織と肥満の脂肪組織におけるインスリン刺激によるグルコース取り込みの変化。 B) 正常血糖（健康）および肥満誘発（肥満）条件下で培養された DPAT 構築物の BODIPY 結果。 D) 細胞内トリグリセリドの定量分析とE) 終末糖化産物の蓄積（n = 3）。図 6. 慢性の低度脂肪組織炎症は、単球との共培養により DPAT 構造体で再現されます。 A) 健康な脂肪組織と肥満の脂肪組織における脂肪組織マクロファージの代謝調節を示す模式図。 B) 肥満 DPAT 構築物を使用した伝達走化性実験の概略図と C) 写真。 D) DiI (赤) で染色した遊走した単球。インサートの下の培養培地から単核細胞を採取しました。 E) 遊走した単球の数（n = 3）。 F) 抗炎症性サイトカインと G) 炎症誘発性サイトカインの qRT-PCR 結果は、4 つの細胞サンプル (n = 3) を収集することによって得られました。1) 成熟脂肪細胞からなる健康な DPAT 構成体、2) 成熟脂肪細胞と単球からなる健康な単球、3) 肥満誘発性成熟脂肪細胞からなる肥満 DPAT 構成体、および 4) 肥満誘発性成熟脂肪細胞と単球からなる肥満単球。 H) 健康な単球と I) 肥満単球の水平断面の免疫蛍光画像。単位面積あたりの J) CD208 陽性炎症細胞および K) CD68 陽性炎症細胞数の定量分析 (n = 3) 結論として、本研究では、環境制御された 3D バイオプリンティング技術を提示し、体外で形態学的および機能的に生体模倣の脂肪組織を作成します。この目的のために、レオロジーおよび生物学的分析に基づいて、選択的な細胞増殖を誘導するためのハイブリッドバイオインクが開発されました。提案された技術により、前駆脂肪細胞を事前に定義された制限領域に局在させ、28 日後には脂質が豊富な成熟脂肪細胞で構成される DPAT 構造に正常に変化させることができます。得られた DPAT 構築物は、生体内の成熟脂肪細胞とサイズが似ており、従来の工学的手法で生成されたものと比較して、代表的な脂肪生成遺伝子の発現とアディポカインの分泌が最高レベルを示しました。さらに、DPAT 構造は、脂肪細胞の肥大とインスリン抵抗性の増加を通じて、慢性的な栄養過剰による肥満に関連する病理学的変化を再現することを実証しました。単球は肥満した DPAT 構造に移動して M1 マクロファージに分化し、脂肪組織に慢性炎症を引き起こします。単球を共培養すると、その居住状態に応じて主に M1 または M2 マクロファージに分化します。さらに、冠状構造は、in vitro DPAT 構築物において慢性的に炎症を起こした脂肪組織をうまく再現できることを実証しました。全体として、ここで紹介したバイオプリンティング戦略は、脂肪組織に関連するいくつかの合併症や疾患に対処するための信頼性の高いエンジニアリングプラットフォームとしての可能性を示しています。今後の研究では、栄養供給を確実にするために、現在の DPAT 構造に血管新生を含める必要があります。

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