清華大学の熊卓教授、張庭教授、方勇聰教授：衛星をベースに軌道上で3D腫瘍モデルを印刷

出典: EngineeringForLife

宇宙三次元（3D）バイオプリンティング技術は、精密なバイオニック腫瘍モデルの構築を実現し、宇宙環境が腫瘍に及ぼす複雑な影響を評価し、病気の進行と関連する治療戦略をより深く理解するために使用できます。現在、宇宙での 3D バイオプリンティングは、打ち上げ前の不確実性、液体漏れの可能性、宇宙での長期栽培、機器の自動制御、データの収集と送信など、いくつかの困難に直面しています。最近、清華大学の熊卓教授、張庭教授、方永聰教授のチームが、衛星を利用した軌道上における三次元腫瘍モデルの印刷に関する研究を実施しました。研究結果は「衛星ベースの軌道上3D腫瘍モデルの印刷」というタイトルで12月25日にAdvanced Materialsに掲載されました。

本論文では、高い構造強度、小型、軽量（<6 kg）の新しい宇宙 3D バイオプリンティング装置を開発しました。マイクロゲルベースの二相性熱感受性バイオインクと懸濁液培地は、複雑な腫瘍モデルの軌道上印刷と原位置培養をサポートします。さらに、本論文では、3D プリント、オートフォーカス、蛍光イメージング、データの地上伝送を自動制御できるインテリジェント制御アルゴリズムを開発しています。この研究は、安定した形態と中程度の生存率を備えた腫瘍モデルの衛星経由の軌道上印刷を宇宙で初めて達成した研究です。結果は、三次元腫瘍モデルが地球上よりも宇宙で抗腫瘍薬に対してより敏感であることを示した。この研究は宇宙での 3D バイオプリンティングの新たな道を切り開き、将来の宇宙生命科学および医学研究に新たな可能性をもたらします。

この記事では、以下の点について詳しく説明します。
1. 宇宙3Dバイオプリンティング装置の開発
2. 宇宙環境に適した機能性MBTバイオインク
3. 宇宙環境に適した多機能MBTサスペンション媒体
4. 機械学習に基づくオートフォーカスアルゴリズム
5. 複雑な腫瘍モデルの軌道上3Dプリント
6. 抗腫瘍薬の検査

図 1 実験プロセスとメカニズムの概略図。この論文では、小型 (220 mm × 250 mm × 150 mm)、軽量 (≈6 kg)、無人衛星プラットフォームに適した小型で自動化された宇宙 3D バイオプリンティングデバイスを開発しました (図 1)。開発されたデバイスは、3D プリント、オートフォーカス、蛍光イメージングを自動的に制御し、品質保証とタイムリーなフィードバックを実現します。さらに、本論文では、軌道上での 3D プリントと複雑なモデルの長期培養をサポートする組み込みプリント戦略を開発しています。マイクロゲルベースの二重感熱性 (MBT) バイオインクと懸濁媒体は、優れた保存特性と耐漏洩性を備えており、潜在的な放出遅延や振動に対応できます。研究者らは、安定した形態と中程度の細胞生存率を備えた複雑な腫瘍モデルの軌道上印刷を低軌道衛星上で成功させた。この論文では、3次元腫瘍モデルは地球上よりも宇宙で抗腫瘍薬に対してより敏感であることも実証されており、将来の宇宙腫瘍生物学および医学研究が加速されるだろう。

図 2: 軌道上宇宙用の 3D バイオプリンティング装置。ロケット打ち上げコストが高く、衛星ペイロードのサイズと重量に制限があるため、宇宙バイオプリンティング装置は非常にコンパクトで軽量で、高い構造強度を備えている必要があります。そこで研究者らは、軌道上で複雑な腫瘍モデルを印刷するために、大きさがわずか220 mm × 250 mm × 150 mm、重さがわずか6 kgの宇宙バイオプリンティング装置を開発した。宇宙バイオプリンティング装置は、主に3Dプリントモジュール、生物モジュール、顕微鏡モジュール、制御モジュールで構成されています（図2A）。 3D プリントモジュールは、主にバイオインクが充填された 2 つの注射器と、加熱パッドに接続されたシリコン絶縁体で構成されています。バイオモジュールは、2 つの大きなチャンバー (容量: 1.2±0.2mL) と 8 つの小さなチャンバー (容量: 0.4±0.1mL) で構成されています。大きなチャンバーには、印刷を埋め込むための懸濁培養培地が充填されており、小さなチャンバーには、空間腫瘍モデルでの薬物反応を研究するための癌アセンブリと培養培地が充填されています。バイオモジュールは加熱された上部および下部のプラットフォームに取り付けられ、プリントモジュールは、細胞を含むバイオインクを複雑な 3 次元構造に押し出すために使用されるモーター制御のシリンジピストンの隣にある XY モーションプラットフォームに取り付けられています。生物モジュールは 3D プリントモジュールに接続され、ラテックスソフトフィルムで密封され (図 2D)、ソフトフィルムの厚さがさらに最適化されました。温度センサーは印刷モジュールと生物モジュールの外壁に設置されており、さまざまなモジュールの温度変化を監視します。軌道上での印刷および培養プロセス全体を通じて、印刷モジュールとバイオモジュールの外部温度はそれぞれ 21 ± 2 ℃ と 32 ± 2 ℃ に維持されました。したがって、印刷プロセス中の MBT バイオインクと懸濁液媒体の実際の温度は、それぞれ 32 ± 2 °C と 35 ± 2 °C に維持されました。地球上で繰り返し行われたテストにより、内部コンポーネントと外部コンポーネントの温度差は一定であることが示されました。衛星が軌道に入った後、制御モジュールの駆動により印刷モジュールと生物モジュールが設定温度まで加熱され、その後、装置は3D印刷モジュールを介して腫瘍モデルの軌道上3D印刷を実行します（図2E）。印刷が完了すると、顕微鏡モジュールは自動的に生物サンプルの明視野画像と蛍光画像を撮影し、衛星に送信してから地上に送信します (図 2F)。ロケット打ち上げ時には、機器に約1分間の激しい振動が発生する可能性があるため、高い強度と剛性が求められます。この論文では、ペイロード装置の強度と軽量性の両方を確保するために、機器の構造設計を最適化します。要約すると、この研究では、軌道上で 3D プリント、観察、栽培を実行できるコンパクトで統合された信頼性の高いデバイスを設計し、将来の宇宙実験の基礎を築きました。

図 3 MBT 懸濁液培地の設計と特性衛星の無人操作と従来の押し出しベースの 3D バイオプリンティングの固有の制限を考慮すると、通常、灌流による in situ 培養プロセスの実行は困難です。これは主に、液体灌流プロセス中に気液界面で多数の気泡が容易に生成されるためです。そこで研究者らは、MBT バイオインクを 3D プリントし、プリントした腫瘍モデルをその場で培養するために懸濁培養培地を使用する埋め込み型 3D バイオプリント戦略を開発しました (図 3A)。 MBT 懸濁液媒体は、分散相の GelMA ゲルと連続相のゼラチンおよびヒアルロン酸 (HA) 複合材料で構成されています。結果は、MBT 懸濁培養培地を使用して複雑な構造を高い忠実度で印刷できることを示しました (図 3B)。蛍光イメージングにより、MBT 懸濁液媒体は主に MBT バイオインクと同様のマイクロゲルで構成されていることが示されました。レオロジー試験により、MBT 懸濁液媒体はせん断減粘性と自己修復性 (図 3C) を備えており、埋め込み印刷に有益であることが示されました。埋め込まれた印刷されたらせん構造の定量測定により、フィラメントの幅と間隔は印刷温度によって大きな影響を受けないことが示され（図3D、E）、MBT懸濁液媒体の印刷温度範囲が広いことが示されました。微粒子によって MBT 懸濁液媒体の不透明度は大幅に低下しますが、埋め込まれた印刷構造の輪郭は依然としてはっきりと見えます。研究者らは、印刷機能を実証するために、人間の解剖学的構造（人間の気管支や心臓など、図 3F）とカンチレバーを備えた構造（垂直 TH チューブなど、図 3G）も印刷しました。従来の押し出し印刷方法では、カンチレバーや薄壁などの複雑な構造を持つ構造物を印刷することは困難です。ゼラチンの存在により、MBT 懸濁液媒体の加熱段階でのゲル - ゾル転移点は 35 °C であり、冷却段階でのゾル - ゲル転移点は 20 °C です。 MBT 懸濁液培地をバイオモジュールに注入すると、4°C で急速に固化しました。ゲル化後は、容器を逆さまにしてもMBT懸濁液培地は流れ出ません。この予防措置は、ロケット打ち上げ時の激しい振動により半開放コンパートメント内で MBT サスペンション媒体が漏れるのを防ぐために行われます。 37℃のMBT懸濁培地で培養された印刷された構造物は、72時間にわたって高い細胞生存率を維持しました。上記の結果は、MBT 懸濁液培地が、30 ～ 37°C での複雑な構造物の埋め込み印刷と in situ 培養をサポートし、4°C ～ 25°C での長距離輸送にも漏れなく耐えられることを示しています。

図 4 宇宙環境はシスプラチンに対する癌細胞の反応に影響します。この論文では、宇宙環境における肺癌細胞の化学療法薬に対する反応を調査しました。微小重力が化学療法薬の効果を調節できるという報告はありますが、これらの研究は二次元培養条件下での微小重力シミュレータを使用して行われたため、導き出された結論は完全に信頼できるものではありません。ここでは、シスプラチン感受性およびシスプラチン耐性の H460/CAF 癌細胞アセンブリが充填された 8 ウェルチャンバーを備えたバイオモジュールを設計しました。この癌細胞集合体は、薬剤の抗腫瘍能力を評価するための最良の三次元腫瘍モデルです。感受性群と抵抗性群の両方に、異なる用量のシスプラチンが投与されました。液滴マイクロ流体技術により、GFP 標識 H460 癌細胞と Dil 標識 CAF を使用して、直径 200 μm の癌細胞アセンブリを生成しました。集束効果を高めるために、癌細胞集合体を GelMA ハイドロゲルの薄層に埋め込み、光架橋させて培養チャンバーの底に付着させました。蛍光染色（図4C）および組織学的染色（図4D、E）では、1週間培養された癌細胞集合体が、生体内の腫瘍組織と同様に、実質癌細胞を取り囲む腫瘍実質および間質成分を含む腫瘍組織様構造に発達したことが示されました。宇宙環境が薬物治療に対する腫瘍の反応に与える影響を研究するために、地上と宇宙で明視野画像と蛍光画像が同時に撮影されました。結果は、シスプラチン耐性群とシスプラチン感受性群の両方が宇宙環境での投与後36時間で有意な反応を示したことを示しました。宇宙では地球上よりも高速で感度が高くなります (図 4F)。宇宙環境における薬剤耐性群は、薬剤感受性群よりもシスプラチンに対する耐性が高かった（図4G-J）。この研究の結果は、宇宙の微小重力環境が化学療法薬に対する細胞の反応性を大幅に高め、それによって薬剤耐性細胞が抗腫瘍治療に対してより感受性になる可能性があることを示唆しています。この発見は、腫瘍の薬剤耐性の問題に対処するための新たなアプローチを提供します。宇宙放射線と微小重力が腫瘍の治療感受性に及ぼす異なる影響を判断するには、さらなる研究が必要です。研究者らは近い将来、中国の宇宙ステーションで総合的な実験検証を行う予定だ。

要約と展望<br /> 要約すると、この論文では、宇宙で三次元腫瘍モデルを印刷および培養できる、新しい宇宙対応バイオプリンティング装置を開発しました。研究の結果、開発された MBT バイオインクと MBT 懸濁培養培地は、広い温度範囲で 3D 腫瘍モデルを印刷し、安定した形態と適度な細胞生存率で軌道上の培養を実現できることが実証されました。本論文では、衛星に搭載された多機能実験装置と宇宙バイオプリンティング技術の軌道上検証に成功し、宇宙3Dバイオプリンティング技術の発展において重要な一歩を踏み出し、宇宙生物学および医学研究開発を加速する新たな機会を提供した。

出典: https://doi.org/10.1002/adma.202309618

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