上海交通大学瑞金病院の崔文国氏らが、血管新生を促進する3D/4D/5D/6Dプリントステントの進歩と展望についてレビューしました。

出典: ナビタスエクスプレス

背景

血管は栄養素や酸素の供給、老廃物の除去に不可欠です。機能的な血管ネットワークを備えた骨修復材料は、骨組織工学で広く使用されています。積層造形とは、材料を層ごとに積み重ねて三次元の立体を生成する製造技術です。主に 3D 印刷、4D 印刷、5D 印刷、6D 印刷などが含まれますが、これらに限定されません。スマート血管の機械的構造と生物学的特性を精密に調整することで、組織のニーズに合わせた血管新生を実現します。

インテリジェント血管化 3D/4D/5D/6D プリント組織スキャフォールド

シャオユ・ハン、チーマングリ・サイディン、シャオル・カイ、イー・シャオ、ペン・ワン、ジェンウェイ・カイ、シュアン・ゴン、ウェイミン・ゴン*、シンカイ・チャン*、ウェングオ・クイ*
ナノマイクロレターズ（2023）15：239
https://doi.org/10.1007/s40820-023-01187-2

この記事のハイライト

1. 骨組織の修復のための血管付き付加製造スキャフォールドに関する包括的かつ体系的な議論が行われた。
2. 血管の発生メカニズムと骨組織工学と血管の関係について議論した。

3. 組織修復における血管付き付加製造スキャフォールドの問題点、機会および課題。
導入

スマート血管ネットワーク修復材料は組織工学で広く使用されています。上海交通大学瑞金病院の崔文国氏らは、新生血管の発生から骨組織工学に至るまで、組織に対する血管形成の重要性について体系的に議論した。さらに、血管化3Dプリントスキャフォールドの研究進捗と将来展望が強調され、機能性血管化3Dプリントスキャフォールド、細胞ベースの血管化3Dプリントスキャフォールド、特殊キャリア血管化3Dプリントスキャフォールド、バイオニック血管化3Dプリントスキャフォールドの4つのカテゴリーに分類されました。最後に、心血管系、骨格筋、軟部組織などの関連組織における血管化 3D 組織工学の応用について簡単にレビューし、スマート血管化組織がもたらす課題と機会について説明します。

画像とテキストのガイド

I. 組織修復と再建における血管新生研究

この記事では、骨組織を例に、血管新生と発達、組織内の特殊な血管ネットワーク、血管新生と組織修復、血管新生と組織工学、骨組織細胞の血管新生と生化学的微小環境など、組織に対する血管新生の重要性について簡単に説明します。

図 1. 骨組織における血管の形成と機能。 a血管新生と脈管形成。血管新生には 2 つの異なるメカニズムがあります。胚発生の過程では、血管新生により原始的な血管叢が生成されます。腫瘍や低酸素状態に反応して、血管新生により血管ネットワークが再形成され、拡張します。b 骨内血管に関連する血管周囲細胞。大きな動脈はH型毛細血管の平滑筋細胞で覆われていますが、L型類洞血管には間葉系細胞が分布しています。c 脊髄内血管新生の模式図。間葉系細胞は凝縮してスポンジのような構造を形成し、骨前駆細胞と骨芽細胞に分化します。

II 3Dプリント技術と材料

図2. 3Dプリント技術。押し出し印刷（a）、押し出しベースの印刷（b）、レーザー支援印刷（c）、複合材料（d）、天然材料（e）、無機材料（f）、有機材料（g）。

III 機能化された3Dプリント足場は組織の血管新生を促進する

血管網の確立は骨の成長と再生に重要な役割を果たします。 3D プリントされたスキャフォールドの多孔質構造は骨の修復に良い効果をもたらしますが、界面活性剤基が不足しているため、スキャフォールドの血管新生能力が低下し、全体的な骨の修復プロセスが妨げられます。生物活性基の導入は、不活性表面に望ましい生物学的特性を与える効果的な方法です。研究者たちは、物理的なドーピングと化学的手法によって圧縮錠剤上の活性基を変更し、3D プリントされた足場に血管新生能力を与えています。これまでに報告されている機能化方法には、金属、活性薬物、タンパク質またはペプチド、成長因子などがあります。

図 3. 金属および薬剤で修飾した血管化 3D プリントネットワークの方法。 a 3D プリントされた足場上の金属イオンの修飾の概略図。b サンプル準備プロセスと走査型電子顕微鏡の概略図。 c、d 光学画像と金属イオンの放出実験。e 3D プリントされた PCL の模式図と骨欠損モデルにおける骨再生におけるその生物学的機能。f 骨欠損部位に形成された新しい血管の X 線画像と CT スキャン後の再構成画像。g 二重カルセインで標識された新しく形成された骨の組織学。

図 4. ペプチドと成長因子のグラフトによる表面機能化。 a ナノコーティングを修正した 3D プリントの準備プロセスとナノコーティングからの成長因子の放出の概略図。b ナノコーティングは 2 週間以内に大量のタンパク質を放出します。c 3D プリントされたスキャフォールド上の hMSC と HUVEC の蛍光画像。

IV 特殊なキャリアを搭載した3Dプリントの足場が骨組織の血管新生を促進する

骨形成プロセスは血管新生と密接に関係していますが、3D プリントされたスキャフォールドで効果的かつ徹底的な血管新生を実現する方法が最近の研究の焦点となっています。現在、最も研究されているテーマは、適切なキャリアを介して血管新生可能な活性小分子を 3D プリントされたスキャフォールドと組み合わせ、持続的で安定した制御放出効果を実現し、スキャフォールドが血管新生機能を獲得できるようにすることです。一般的に使用される活性小分子には、薬物（DFO、シンバスタチン）、成長因子（VEGF）などがあります。私たちが一般的に使用するキャリアは、ハイドロゲル、マイクロスフィア、ナノ粒子（リポソーム、エクソソーム）の3つのカテゴリに大別できます。

図 5. 特殊キャリア用の 3D プリントブラケット。 a 内部血管新生と骨形成を備えた、「蓮のさや」にヒントを得た内部血管新生 3D プリントバイオセラミックス足場の設計の概略図。b GelMA マイクロスフィアの蛍光顕微鏡画像。c in vitro 放出パターン。d DLS によるリポソーム粒子の特性評価。e 二重カルセイン標識と定量結果。f 血管新生および骨形成関連遺伝子の免疫蛍光染色。g 骨形成と血管新生を強化するために設計されたエクソソームの概略図。h 透過型電子顕微鏡画像と i エクソソームのタンパク質マーカー。

V 細胞改変 3D プリントスキャフォールドが骨組織の血管新生を促進

理想的な骨スキャフォールド材料は、優れた生体適合性、生体活性、生分解性、機械的サポートを備えているだけでなく、血管と骨の成長条件も満たしている必要があります。迅速に血管新生できる生体活性組織工学スキャフォールドを構築するには、スキャフォールド材料とシード細胞が不可欠です。骨組織工学において、血管新生と骨形成を誘導するために最も広く使用されている細胞は、間葉系幹細胞と内皮細胞です。間葉系幹細胞の主な供給源は、骨髄、脂肪組織、臍帯、胎盤などです。ここでは、骨形成分化、再生能力、方向性移動能力などの生物学的特性が主に含まれ、対応する成長因子とサイトカインを生成して骨損傷の修復を促進することができる BMSC に焦点を当てます。内皮細胞は血管新生の過程において重要な細胞です。骨組織工学では、内皮細胞の存在により、3D プリントされたスキャフォールドは血管ネットワークを素早く形成し、宿主の循環系と統合して欠損部位に栄養を供給し、代謝老廃物を素早く輸送し、骨の修復を加速することができます。 3D プリントインクの組成に応じて、主に「細胞」改変 3D プリントスキャフォールド、複合細胞インクの 3D プリントスキャフォールド、および「遺伝子」改変細胞インクの 3D プリントスキャフォールドの 3 つのカテゴリに分類できます。

図 6. 細胞および遺伝子をベースにした生体活性 3D プリント血管ネットワーク。 a 細胞ベースのバイオインク印刷プロセスと微細構造画像の概略図。b ヒト臍帯間葉系幹細胞 (HUMSC) を含む修復用ハイドロゲル血管フラップの作成の概略図。c ハイドロゲル足場の発芽を観察するための生死染色。d、e 時間の経過に伴うハイドロゲル微小管の変化を追跡する共焦点顕微鏡画像。白い三角形の矢印は先端細胞を示します。

VI Bionic 3Dプリント足場が骨組織の血管新生を促進

図7. 構造バイオニック3Dプリント。 a 独自のコアシェル複合構造を持つ、中心に血管が形成された組織工学骨移植の実験設計。b 3D プリントされたスキャフォールドと移植細胞との接着。c ウサギ大腿骨欠損モデルにおける増強マイクロ CT 画像によって評価された、さまざまな大腿骨タイプの血管新生。d 実験設計の概略図。e 高倍率領域を含むスキャフォールドの上部、中央、下部の後方散乱走査型電子顕微鏡による軸方向断面。

図8. 構造バイオニック3Dプリント。 a レンコンの微細構造の機能的図式と組織再生におけるレンコンのようなバイオニック材料の応用。b バイオニック骨の組織学的切片の蛍光画像と新しく形成された骨組織のマイクロ CT 分析。c Haversian バイオニックスキャフォールドのバイオプリンティングプロセス。d 血管新生と骨形成の特性を評価するための Haversian バイオニックスキャフォールドの組織学的研究。

VII 4Dプリント血管化スキャフォールド

図 9 組織工学における 4D プリント血管化スキャフォールドの応用の概略図。 a 自己折り畳みハイドロゲルベース（細胞充填）チューブの 4 次元バイオファブリケーションのスキーム。b 自己折り畳みハイドロゲルチューブ（細胞充填）の応答性。c 培養 1 日後（左列）、2 日後（中央列）、7 日後（右列）の細胞充填チューブの代表的な蛍光顕微鏡画像。d アルカリホスファターゼとトロンビンの 4D 活性。e 4 次元オブジェクトの連続的な触媒活性により、繊維の沈着と石灰化が起こります。

VIII 血管付き付加製造スキャフォールドの他の組織工学分野への応用

図10 血管付き積層造形ステントの関連分野への応用の概略図。 a 独自の 4D 自己変形機能を備えた心臓パッチ、b 3D プリントされた骨格筋生体模倣繊維構造、c 血管付き軟部組織、d 酸素生成血管付き 3D プリント足場、e 内部センサーを備えた患者固有の大動脈根モデル、f 内皮化血管床。

著者について

崔文国連絡先著者

上海交通大学医学部付属瑞金病院教授 ▍ 主な研究分野は、骨や関節などの再生医療材料の研究と臨床変革の推進です。
▍主な研究成果

上海交通大学医学部/上海外傷研究所付属瑞金病院教授、博士課程指導教員。主に骨や関節などの再生医療材料の研究に従事し、臨床応用を推進。H=75の論文シリーズを発表、18,000回以上引用され、特許70件（うち13件は応用）、Elsevier/Wileyの書籍2冊を編集。彼は、世界で高引用数の学者、ESI高引用数論文、世界の科学者の上位2%の1人（上位0.5%にランクイン）、王立化学会（FRSC）フェロー、中国生体材料学会（FCSB）理事、教育部の高等教育機関優秀科学研究業績賞、上海科学技術進歩一等賞、国家トランスレーショナル医療イノベーション賞の受賞者に選ばれています。中国国家自然科学基金の重点プロジェクト、国家重点研究開発プロジェクト、国家人材プロジェクト、上海優秀学生プロジェクトなどのプロジェクトを主宰した。
▍メールアドレス: [email protected]

執筆者：原作者編集者：ナノマイクロエクスプレス編集部（英語）

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