実用情報: 3Dプリント臓器の医療への応用

科学技術の発展により、臓器不全や悪性腫瘍を患う患者にとって臓器移植は生きる希望となっているが、ドナー不足は常に患者と医師を悩ませている。そのため、闇の臓器売買や臓器の闇取引が横行しているのです。中国政府も新たな臓器移植技術を非常に重視している。関連統計によると、わが国では毎年臓器不全を患う150万人の患者のうち、臓器移植を受けられるのは1万人強に過ぎず、適合する臓器を待つ間に病状が悪化したり、死亡したりする人もさらに多くいる。 3D プリンティングがこの課題を解決できれば、間違いなく市場の注目の的となるでしょう。

近年、3Dプリント技術の登場により、臓器移植が直面する困難が解決される可能性があります。 3D 印刷技術は 1990 年代半ばに登場しました。これは実際には、光硬化や紙ラミネートなどの技術を使用するラピッドプロトタイピングデバイスであり、コンピューターの 3 次元デジタルイメージング技術とマルチレベル連続印刷に基づく新興のアプリケーション技術です。 3Dプリント人工臓器は、生きた細胞を原料として生体組織を印刷する3Dプリントに基づく技術です。研究によると、3Dプリント人工臓器は、体外で分化誘導した自身の成体幹細胞由来の生体細胞を原料として、体外または体内で生体臓器や組織を直接プリントし、機能を失った臓器や組織を置き換えることができる。これにより、移植ドナー不足の問題がある程度解決される。そのため、3Dプリント人工臓器は臓器移植の分野で一定の成果を上げており、骨、人工血管、皮膚、血管副子、心臓組織、軟骨構造に応用されています。しかし、人工臓器の3Dプリントには、依然として一連の技術的および安全上の問題が残っています。

1. 海外における3Dプリント人工臓器技術の開発

3Dプリント人工臓器技術は現在、海外で急速に発展しており、製造業や生物科学などの分野の研究者の注目を集めています。韓国の浦項工科大学の Lee 氏らは、2009 年にバイオ製造分野でマイクロ SLA 技術を使用して組織スキャフォールドを製造しました。英国ノッティンガム大学のソーキンス教授らは、細胞とタンパク質に適合した3Dプリント人工臓器技術を使用して、骨の修復のための機械的に強力な構造を作り出した。ハーバード大学工学応用科学大学院のコレスキー教授らは、生物学的3Dプリント技術に基づいて異種細胞構造を持つ血管を構築した。米国は、3次元乳がん組織検査システムの研究、創傷修復における細胞印刷の応用の研究、細胞アセンブリに基づく統合型マイクロ肝臓シミュレーションの研究など、3Dプリント人工臓器技術の研究開発を積極的に推進してきました。米国のマサチューセッツ工科大学（MIT）やドレクセル大学などの研究機関では、細胞3Dプリントや臓器プリントの分野で専門的な研究を行っています。一部の医療研究機関や企業では、3Dプリント人工臓器技術を使用して、動脈、心筋組織、肺、腎臓などの人間の臓器を印刷しています。リー氏の研究グループは、内径1mmの3Dプリントハイドロゲルチューブモデルを準備し、微小血管床を形成して末梢毛細血管を誘導することに成功しました。 Kochらは、線維芽細胞とケラチノサイトを含んだコラーゲンを原料として、皮膚組織再生のための3Dプリント技術の実現可能性を確認しました。

1. 中国における3Dプリント人工臓器技術の開発

3Dプリント人工臓器技術は国内で急速に発展しており、国際基準と同等のレベルに達している。杭州典子大学の徐明根氏のチームは、独自に生体材料 3D プリンターを開発しました。このプリンターで、人間の耳軟骨組織や肝臓ユニットなどの少量の印刷に成功しました。この研究成果は、2012年に最も影響力のある国際誌「Biomaterials」で3Dプリント人工臓器の分野で最高レベルと評価されました。 Hsieh 氏らは、中国台北市の国立台湾大学分子科学工学部の研究者です。中枢神経系の修復における彼らの応用は、神経幹細胞を充填した熱感受性生体材料と 3D プリント人工臓器技術を組み合わせたものです。清華大学の徐涛氏らは、心筋細胞と生体材料を使ってシミュレーションを行い、動物の心臓を印刷した。印刷された細胞はリズミカルに拍動できることがわかり、印刷された臓器が特定の機能を持つ可能性があることを示唆しています。羊水から抽出された幹細胞も3Dプリントされ、骨分化因子が追加され、活性骨組織が得られました。さらに、カン・ユージアンの特別に雇われたチームは、Rolloversseller 3Dプリントプラットフォームを使用して、種子細胞、成長因子、栄養素を含む「バイオインク」を他の材料と組み合わせて、製品を層ごとに印刷しました。培養と処理の後、印刷された製品は組織構造を形成し、生理機能を持ちました。同時に、彼らはバイオプリントのコアテクノロジーの特許を発明しました。これは、バイオニック機能を備えた新しいタイプの精密幹細胞培養システムです。国内の3Dプリント人工臓器技術は急速に発展しており、細胞、臓器、医療用インプラントなどさまざまな分野に応用されています。

2. 3Dプリント人工臓器技術の成果

現在、3Dプリント人工臓器技術によって印刷された臓器組織は、構造が非常に不安定で脆弱すぎるという欠点があり、外科的移植手術には使用できない。さらに、これらの完成品は血管構造を欠いており、サイズも比較的小さいため、移植しても臓器が酸素や栄養を得ることが難しく、生存することが困難です。

上記の欠点に対応するため、米国ウェイクフォレスト大学再生医学部の研究チームは、既存の人工臓器の3Dプリント技術を改良し、「統合組織・臓器プリントシステム」（ITOP）を開発した。この新しく開発された3Dプリント人工臓器システムは、活性なヒトまたは動物細胞を含む水性ゲルと生分解性ポリマー材料を印刷材料として組み合わせており、人工臓器が安定した構造を形成するのに役立ちます。このシステムは人工臓器内に多数の小さな血管のようなチャネルを印刷することもできます。臓器組織を動物に移植すると、これらの経路を通じて酸素と栄養素を摂取することができ、これが移植後の臓器の生存を確実にする鍵となります。時間が経つにつれて、人工臓器内で血管が徐々に成長し、マイクロチャネルが置き換えられます。

研究者らは、その有効性を検証するために、印刷した人工の耳、筋繊維、顎骨をマウスに移植した。しばらくすると、これらの人工臓器組織は正常に生き残り、血管や神経などの構造を成長させました。臓器移植に関する報告書の著者の一人であり、ウェイクフォレスト大学再生医学部の学者であるアンソニー・アタラ氏は、2つの材料と組織構造内の小さなチャネルを組み合わせた印刷プロセスにより、人工臓器における細胞の生存と組織の成長に適した環境が提供されると述べた。 ITOP のもう一つの利点は、コンピューター断層撮影法と磁気共鳴画像技術によって、患者に合わせて移植する臓器組織を「カスタマイズ」できることです。例えば、患者が耳の移植を必要とする場合、このシステムは画像データに基づいて移植に適したサイズの人工耳を印刷することができます。

研究者らは、実験では人間の細胞やウサギやマウスなどの動物の細胞を使って人工臓器組織を印刷し、良好な結果を得たと述べた。現在、この技術はまだ初期の実験段階にあり、将来的には外科的移植に使用できる患者の細胞を使用して人工臓器を印刷できるようにするために、さらなる改良が必要です。

3. 現在、どのような種類の 3D プリント人工臓器技術が利用可能ですか?

3Dプリント人工臓器プリンターは、その動作原理に応じて、インクジェット人工臓器印刷（インクジェットバイオプリンティング）、マイクロ押し出し人工臓器印刷（マイクロ押し出しバイオプリンティング）、レーザー支援人工臓器印刷（レーザー支援バイオプリンティング）の3つのカテゴリに分類されます。これら 3 種類のプリンターは、再生組織や臓器の印刷においてそれぞれ長所と短所を持っています。

4. 人工臓器のインクジェット印刷

人工臓器のインクジェット印刷は、2Dプリンターを改良したものです。印刷材料はインクではなく生物学的材料に置き換えられ、ノズルは電動昇降プラットフォームによって制御され、3次元構造を印刷します。インクジェットプリンターの原理は、熱または音波を使用して液滴を落下させて形成することです。

サーマルインクジェット印刷は、プリントヘッドを電気的に加熱し、圧力パルスを発生させて液滴をノズルから噴出させます。この印刷方法には、印刷速度が速く、コストが低く、用途が広いという利点があります。しかし、細胞や生物材料は印刷プロセス中に熱や機械的なストレスにさらされ、ノズルが詰まりやすく、液滴の方向性が明確でなく、液滴のサイズが不均一であるなどの欠点もあります。これらの欠点は、バイオプリンティングへの応用に影響を与えます。音響放射パワーと超音波場を使用してガスと液体の界面から液滴を噴射する、音響制御インクジェットプリンター。液滴サイズと液滴速度の制御は、超音波パラメータを制御することによって実現されます。本発明は、生物材料に対する熱および圧力の影響を回避し、液滴のサイズを制御し、ノズルの詰まりを回避するという利点を有する。しかし、この技術では、印刷物の粘度が 10 センチポアズ未満に制限されます。さらに、人工臓器のインクジェット印刷には、液滴を形成できるように印刷された生体材料が液体の形でなければならないという欠点があります。さらに、材料を直接積み重ねるインクジェット印刷方式では、印刷物の 3 次元データ構造がわかっていて明確である必要があります。

5. 人工臓器のマイクロ押し出し印刷

人工臓器印刷のマイクロ押し出し成形は、ヒーターを通してホットメルト材料を溶かし、ワイヤ供給機構を通してフィラメント材料をホットメルトノズルに送り込み、そこで加熱溶融するという動作原理を持っています。ノズルは部品の断面輪郭と充填軌道に沿って移動し、CAD階層データによって制御された経路に従って指定された位置に半流動性材料を押し出して堆積させ、固化して形成し、周囲の材料と結合して層ごとに形成します。

マイクロ押し出し人工臓器プリンターは、より高い精度、優れた解像度と速度で印刷し、空間制御性が高く、印刷可能な材料の柔軟性も高いですが、インクジェットプリンターよりも高価です。このプリンターには、印刷された組織内の細胞生存率が低いという欠点があり、再生医療組織構築への応用がある程度制限されます。

6. レーザーアシストによる人工臓器の印刷

レーザー支援人工臓器プリンター（LAB）の動作原理は、集中したレーザーパルスを使用してガラス板の吸収層上に高圧液体バブルを生成し、細胞を含む材料を受容基板に押し出すことです。

LABはオープンノズルの利点があり、ノズル詰まりの問題がありません。同時に、細胞へのダメージが少なく、細胞生存率は95％以上に達します。しかし、さまざまな種類の細胞を混合した材料を印刷することは難しく、価格も比較的高価であるため、実際の臨床応用もある程度制限されています。

科学技術の継続的な進歩により、3Dプリント人工臓器技術が臨床応用されてきました。

7. 人工骨

人間の骨は形態が不規則で個人差が大きいため、臨床応用においてはパーソナライズされた人工骨の需要が特に高くなっています。スイスのベルンセル病院のヴァイナンド氏が率いる研究チームは、彼自身の親指の骨を複製することに成功した。ベルギーのハッセルト大学のBIOMED研究所は、レーザー支援3Dプリント技術を使用して患者の下顎骨を印刷し、移植した。南方医科大学の黄華軍氏らは、臨床上複雑な脛骨プラトー骨折と一般的に使用される脛骨プラトープレートのCTデータを収集し、骨折の3次元再構成と仮想整復を行い、プレートの3次元モデルライブラリを構築し、内部固定計画のデジタル設計を行った。骨折整復モデルとプレートモデルを3Dプリントし、デジタル設計した内固定計画に従って3Dモデル上でシミュレーション手術を実施しました。結果は、3Dプリント技術とデジタル設計を組み合わせることで、複雑な脛骨プラトー骨折に対する内固定の移植効果を効果的に向上できることを示しました。

8. 人工血管

昨今、心血管疾患や脳血管疾患の増加により、血管移植に対する臨床的需要がより顕著になっています。現在では、3D人工臓器技術により、移植可能な血管や血管修復材料の簡便かつ迅速な生産が実現されています。シンガポールの南洋理工大学のLeongらは、SLS技術に適したポリマーの特性とその形成構造を研究し、製造条件、製造精度、材料の生体適合性、再現性が3Dプリント技術の重要な要素であると提案し、選択的レーザー焼結法を使用して血管ステント構造を製造しました。 Leeらは、内径1mmの3Dプリントハイドロゲルチューブモデルを作成し、周囲の毛細血管に微小血管床の形成を誘導することに成功しました。例えば、ペンシルバニア大学のミラーらは、最初に炭水化物ガラスを格子状のテンプレートに印刷し、鋳造法を使用して細胞を含んだハイドロゲルを複合してチューブ状の血液経路を形成しました。ドイツのギュンター・トーバー博士は、弾力性と人体への適合性に優れた毛細血管を開発した。壊死した血管の代わりとして使用できるだけでなく、人工臓器と組み合わせることもできる。また、3Dプリントの2光子重合と生体機能修飾を利用して、構築された組織や臓器が血管を再生することも可能になるかもしれない。

9. 人工臓器

3Dプリント腎臓の技術は、2011年に米国ウェイクフォレスト大学のアンソニー・アタラ氏によってTEDカンファレンスで実演されました。現在までに、3Dプリント人工臓器技術は大きな進歩を遂げています。アメリカの企業オルガノボは、人間の肝臓の薄片を印刷した。このミニチュア肝臓は厚さわずか0.5ミリ、長さ4ミリだが、3D人工臓器を使用して、本物の肝臓のほとんどの機能を備えている。杭州典子大学の徐明根教授チームが独自に開発した商用グレードの3Dプリンターは、生物材料や生きた細胞を印刷することができます。現在、このプリンターで人間の耳軟骨組織や肝臓ユニットなどの少量の印刷に成功しています。肝小葉は肝臓の構造と機能の基本単位であり、肝小葉の構造を模倣して肝臓ユニットを作製することが人工肝臓を製造する際の主な工程です。

10. 肌の修復

一部の研究者は、皮膚の3Dプリント技術にさまざまな細胞外マトリックスを応用することを研究しており、これにより皮膚の活動やその他の自然特性を最大限に引き出し、移植後に損傷した皮膚を修復し、プリントした皮膚を正常な皮膚と効果的に統合することができます。この点に関して、Bacaらは、多孔質ナノバイオマテリアルを使用して細胞外マトリックスをシミュレートすることで、ナノバイオマテリアルが水分含有量、浸透圧、pH値などの細胞の物理的および化学的特性を維持し、細胞の成長を効果的に促進および維持できることを実証しました。ヒト皮膚線維芽細胞とケラチノサイトをスキャフォールド上に直接堆積させることで、優れた皮膚組織再生効果が得られ、電界紡糸技術を使用して多層コラーゲンスキャフォールドが作製されました。 Hahn らは、ヒト皮膚線維芽細胞をゲルに加え、透明なキャリア上に印刷して、細胞がゲルの露出面または未修正の表面にのみ付着できるようにしました。次に、必要な領域で細胞を成長させ、フォトリソグラフィーを使用して溶融ゲルモデルの表面形状を修正しました。これにより、印刷された皮膚組織ブロックの形態と構造をより適切に制御できるようになり、印刷された皮膚組織が創傷皮膚欠損と完全に一致することが保証され、臨床診療における個別治療の基盤が築かれ、3D 印刷された皮膚からトランスレーショナルメディシンへのスムーズな移行が実現します。

3Dプリント人工臓器技術は新たな発展のチャンスです。中国政府は新しい臓器移植技術への投資を増やし続けています。現在、わが国の3Dプリント人工臓器技術研究は国際的に先進的なレベルに達しており、大きな将来性があります。現在、人工臓器の 3D プリント技術には、制御された 3 次元輸送、単一細胞、複数細胞、細胞クラスターの正確な位置決め、配置、組み立て、およびバイオ製造プロセス中の細胞への損傷や生物学的機能への影響など、機会と問題の両方があります。細胞と生体材料の特殊性、材料科学、製造、生物学などの複数の学際分野の連携、マルチノズル生物3Dプリント装置の応用は、人体臓器の複雑な構造と機能に起因するものであり、研究者の今後の研究テーマとなり、複雑な臓器製造を実現する核心となるでしょう。近年、研究の継続的な深化、さまざまな分野の統合と進歩、そして多くの科学的問題の突破口が開かれたことで、3Dプリント人工臓器は広く使用される医療技術になるでしょう。臓器移植は、単純な臓器提供から徐々に脱却し、臓器移植の待ち時間を短縮し、臓器移植を必要とするより多くの患者を救うことになるでしょう。

出典: China.com

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