バイオ3Dプリンティングについて学ぶには、この記事から始めましょう

3Dプリンティングはあらゆる分野に浸透し、イノベーションをリードし、世界の製造業に変化をもたらしました。バイオ3Dプリンティングは、バイオメディカル分野における3Dプリンティング技術のクロスアプリケーションであり、重要な研究意義と応用の見通しを持っています。 3D プリント技術は、標準モデルの作成だけでなく、患者向けの複雑な外科用ステントのカスタマイズにも使用できます。患者の骨欠損部は、コンピュータ断層撮影 (CT) や磁気共鳴画像 (MRI) などの医療用画像技術を使用してスキャンされ、必要な足場モデルが作成され、その後 3D プリンターを使用して印刷されます。これは従来の成形技術では実現が困難です。近年、3D プリント技術は、頭蓋顔面移植、歯冠修復、補綴装置、医療機器、手術モデル、臓器印刷、薬物送達モデル、骨組織工学足場など、医療分野で広く使用されています。 3D プリント技術は、カスタマイズ性、構造と気孔の制御、複数の材料を複合する能力により、研究者から幅広い注目を集めています。この傾向は、多くの画期的な治療法や装置の発明にも影響を与えました。

次に、骨組織工学の分野で現在 3D プリントに使用できる生体材料について、それぞれの長所と短所、印刷基準などについて詳しく紹介します。同時に、異なるプリンターで印刷できる生物学的材料も異なるため、3D プリンターの種類と成形原理についても簡単に説明します。このレビューが、より多くの科学研究チームによる新しい生体材料の発明を促し、最終的には骨組織工学の分野における 3D 印刷技術のさらなる発展につながることを願っています。

1.3Dプリント技術の分類の紹介 生物学的材料を印刷できるかどうかは、使用する 3D プリンターに大きく関係します。プリンターによって必要な材料は異なります。バイオメディカル分野で使用される主なプリンターは、光硬化型立体造形法、熱溶解積層法、選択的レーザー焼結法、直接スラリー押し出し法の 4 種類に分けられます。

溶融堆積法と直接スラリー押し出し法は、骨組織工学の足場を準備するために一般的に使用される 2 つの方法です。直接印刷用のスラリーには、水または低沸点溶媒（ジクロロメタン（DCM）、ジメチルスルホキシド（DMSO））を混合したポリマー溶液や、押し出し後に急速に蒸発できるポリマー溶液、または押し出し後に元の構造を維持できるハイドロゲルなどがあります。 3D印刷で形成されたハイドロゲルは、チキソトロピー挙動、温度感知、または架橋により、押し出し後に形状を維持できます。熱溶解積層法と直接印刷の場合、解像度は、XY平面のノズルサイズで25ミクロン、層厚で200〜500ミクロンに達します。一般に、これら2つの方法では、サポートされていない長いモデルや鋭い突起のあるモデルを印刷するときに問題があります。押し出されたフィラメントはすぐに自分自身を支えるほど強くないため、サポートされていない部分でたるんだり完全に崩壊したりします。この問題を解決するために、印刷プロセス中にフィラー材料が追加され、印刷後に溶媒で溶解したり、高温で焼成したりすることがあります。

粒子溶融 3D 印刷技術は、選択的レーザー焼結堆積技術や粒子接着技術など、工業用プロトタイプの製造に広く使用されており、ポリマー、セラミック、金属、およびそれらの複合材料を印刷できるだけでなく、それらに独特または複雑な構造を与えることもできます。選択的レーザー焼結法では、特定の方向に向けられたレーザーを使用してポリマーまたは金属粒子を融点以上の温度にし、粒子を融合させます。レーザービームはコンピューターモデルに従って粒子を層ごとに処理し、上から始めて溶かして形を整え、このステップを繰り返して最終的な効果を実現します[3]。選択的レーザー技術は、速度が遅く、コストが高く、大量の材料を必要としますが、1 台のマシンで複数の材料を形成できるため、多くの製造アプリケーションで依然として有用です。粒子結合技術は、無方向性レーザー焼結技術とも呼ばれ、その主な原理は選択的レーザー焼結技術と似ています。しかし、粒子のレーザー溶融とは異なり、粒子結合技術では、液体バインダー溶液を使用して粒子を結合し、その後、高温焼成によって三次元固体を得ます。選択的レーザー焼結および粒子結合技術は、整形外科や口腔外科などの硬組織工学分野で使用されてきました。

ステレオリソグラフィーでは、紫外線またはレーザー光を光重合性液体ポリマーに通過させて、単一の硬いポリマーフィルムを形成します。重合後、基板を溶液の中に下げて、新しい樹脂が印刷された表面上に流れ、その上で重合できるようにします。すべての印刷技術の中で、ステレオリソグラフィーは最も高い解像度を持っています。従来のステレオリソグラフィーの解像度は 25 ミクロンですが、ミクロンレベルのステレオリソグラフィーと高精度ステレオリソグラフィーの解像度は 1 ミクロンです。しかし、ステレオリソグラフィーは紫外線下でしか架橋できないこと、成形後の伸長特性、適切な機械的特性の欠如、樹脂が最後に詰まりやすいこと、そして最も重要なことに、ステレオリソグラフィー技術に使用できる関連する生体適合性および生分解性材料が不足していることから、医療分野での開発の余地が不足しています。しかし、近年の天然または合成の架橋可能な生体材料の発見により、組織工学の分野におけるステレオリソグラフィーの応用に大きな機会が生まれました。

図1 耳のプリント方法
2. 3Dプリントされたバイオメディカル材料の分類 過去 10 年間で 3D プリント技術は急速に発展し、多くの新しい分野に応用できるようになり、医療機器や組織工学の分野で注目を集めています。 3D プリントは、患者に合わせた特定の医療製品を短時間かつ低コストでカスタマイズできるため、将来の個人医療の時代においても 3D プリント技術は大きな発展の見込みがあります。現在、多くの生体材料が、3D プリントを通じて骨組織工学の足場やその他の医療製品を準備するために使用されています。このセッションでは、さまざまな印刷技術に必要な材料特性の全体的な概要を示し、現在使用されている生体材料とその長所と短所に焦点を当てます。

2.1 セラミックス系スラリー 生体医学的活性セラミックスは、天然骨の鉱物相、構造、機械的特性をシミュレートすることができ、理想的な生体骨修復材料です。現在、液体セラミック材料の量が非常に少なく、その融点が熱溶解積層法が耐えられる範囲をはるかに超えているため、3Dプリンターを使用してセラミック材料を直接印刷することは非常に困難です。さらに、セラミック材料は感光性がないため、光硬化型 3D 印刷技術には適していません。選択的レーザー焼結印刷システムを使用して高密度で多孔質の構造を印刷することも困難です。直接押し出し 3D 印刷技術は、現在、セラミック材料を印刷するための最も有望な方法です。セラミック粉末は、印刷と成形を容易にするために、適切な粒子サイズ (通常 10 ～ 150 ミクロン) と適切な結合溶液を備えている必要があります。

ハイドロキシアパタイト粉末は 3D プリントで広く使用されていますが、これはその鉱物相に大量のリン酸カルシウムが存在することに関係しています。ポリプロピレン溶液を HA 粉末の上に層ごとにスパッタリングし、焼結して硬化プロセスを完了することで、ハイドロキシアパタイトコネクタが得られます。焼結により、その圧縮強度（0.5-12Mpa）は人間の海綿骨の最低要件に達することができます。これをマウスモデルに移植したところ、8週間後には足場の端に新しい骨が形成され始め、内部には類骨と血管が成長した。しかし、人工骨スキャフォールドの優れた性能にもかかわらず、臨床使用の基準にはまだまだ遠いのが現状です。
バイオグラスは、不規則に配列された内部分子を持つケイ酸塩の集合体です。この材料の成分は、生物の成分と交換または反応し、最終的に生物自体と適合する物質を形成します。研究者らは細胞実験と動物実験を通じて生体活性ガラスに関する一連の研究を行い、生体活性ガラスは優れた自己分解特性を持ち、そのイオン生成物は骨芽細胞の増殖と分化を促進し、骨形成遺伝子の発現を活性化できることを発見した。腫瘍関連の骨欠損を効果的に治療するために、Luら[9]はまず磁性ナノ粒子で修飾したメソポーラスバイオガラスを調製し、それをキトサンと混合して多孔質複合スキャフォールドを調製した。この複合スキャフォールドは骨再生機能と光熱療法機能が優れており、腫瘍関連の骨欠損の治療に大きな応用価値を持っています。

図2 超弾性人工骨
2.2 生体医用ポリマー材料 医療用ポリマー印刷材料は、加工特性が非常に優れており、さまざまな印刷モードに適用でき、生体適合性と分解性が優れているため、3D印刷バイオマテリアルの主力となっています。印刷技術によって、異なる材料印刷パラメータを設定する必要があります。たとえば、熱溶解積層法では熱可塑性ポリマー材料を使用します。原材料は単にフィラメント状に引き伸ばすだけで印刷できますが、その直径は通常 1.75 mm 程度で、押し出し前に素早く溶融し、押し出し後に素早く冷却するために、高速固溶体転移特性を備えている必要があります。光硬化型 3D 印刷技術では、スラリーが液体状態で、感光性を備えている必要があります。

現在、研究者の間で最も人気があり広く使用されている 3D プリントポリマー材料は、ポリ乳酸 (PLA) やポリカプロラクトン (PCL) などの分解性脂肪族ポリエステル材料です。ポリカプロラクトンは半結晶性ポリマーであり、組織工学と 3D プリントの台頭により PCL が再び脚光を浴びるまでは、一度は放棄されていました。ポリカプロラクトンは加熱時に優れたレオロジー特性と粘弾性を示すため、熱溶解積層法の原理に基づくプリンターで使用される最も重要な材料の 1 つとなっています。
ポリカプロラクトンは体内で最大 6 か月間安定した状態を保ち、その後徐々に分解します。その副産物は無毒で人体に無害です。ポリ乳酸は、生体適合性と生分解性に優れた線状熱可塑性脂肪族ポリエステルです。しかし、ポリ乳酸の分解はエステル結合の加水分解によって起こり、乳酸の放出は周囲の体液環境の pH 値の低下につながります。これらの酸性の副産物は、組織の炎症や細胞死を容易に引き起こす可能性があります。

この問題を改善するために、研究者らはポリ乳酸とバイオセラミックスを組み合わせて複合足場を作製し、生体応答性を向上させ、酸性環境の形成を妨げました。 Ion らは 3D プリント技術を使用して、皮質骨と海綿骨の特性に一致する新しいアパタイト-ウォラストナイト/ポリ乳酸 (AW/PLA) 複合構造を準備しました。体外細胞実験の結果、AW/PLA 複合スキャフォールドはラット骨髄間質間葉系幹細胞の増殖と骨形成分化を効果的に促進できることが示されました。ラットの頭蓋骨欠損モデルでは、複合スキャフォールドは良好な骨統合と新しい骨の形成を促進する能力を示しました。

PLA と PCL に加えて、ポリプロピレン (PPF) は、ステレオリソグラフィーにおいて最も集中的に研究されている生分解性および光架橋性ポリマー材料の 1 つです。通常、印刷されたペーストはジエチルフマレート DEF 溶剤と混合され、光開始剤も添加されます。溶液の粘度と PPF と DEF の比率は、印刷プロセスとスキャフォールドの機械的特性に大きな影響を与えます。ポリエーテルエーテルケトン (PEEK) は、融点が 350°C であるため、選択的レーザー焼結印刷技術によってのみ形成できます。しかし、高い融点により PEEK は耐熱性も備えており、高温蒸気滅菌中でも安定した状態を保つことができます。しかし、生体材料としてのPPEKは、組織工学に有益な骨との結合を欠いており、天然の骨とうまく結合できないため、拒絶反応を引き起こしやすく、また比較的高価です[12]。

2.3 ハイドロゲルスラリーハイドロゲルは、水溶性ポリマーを化学的または物理的に架橋して形成されたポリマーで、三次元の架橋ネットワーク構造を持ち、多量の水分を保持します。ハイドロゲルは、強度調整、分解性、機能改質などの特性を持ち、細胞外マトリックスの微小環境を模倣する柔らかい材料として使用できます。これにより、ハイドロゲルは医療分野で幅広い応用の見通しがあり、2次元または3次元の組織工学スキャフォールドや薬物の制御放出を準備するために使用できます。 3D プリントに一般的に使用されるハイドロゲルスラリーは、主に 3 つのカテゴリに分けられます。1 つはアルギン酸塩、寒天、ゼラチン、セルロース、コラーゲン、シルクフィブロイン、ヒアルロン酸などの天然ポリマーから作られるものであり、1 つはポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリエチレングリコールなどの合成ポリマーから作られるものであり、もう 1 つは合成ポリマーと天然ポリマーで構成される複合ハイドロゲルスラリーです。

水溶性合成ポリマーの中でも、医療用ポリビニルアルコール（PVA）は組織工学の分野で広く使用されています。 PVA は生体適合性が高く、無毒で分解しやすく、95°C の水に溶解でき、ゲルを形成し、粘度が高いという特徴があります。 Zhang らは、相互に連結した細孔を持つ MBG/PVA 複合スキャフォールド材料を作製しました。PVA を添加すると、材料の靭性が大幅に向上しました。マウス頭蓋骨脊椎骨欠損モデルを使用した動物実験の結果からも、MBG/PVA スキャフォールドは優れた骨誘導活性を持ち、骨欠損部における新しい骨の形成と血管新生を促進できることが示されました。

現在、3Dプリントされた生物学的足場と細胞を共培養する実験が数多く行われており、実験結果からも、細胞はさまざまな3次元の足場上で生存でき、その効果は通常の2次元培養よりも優れていることが示されています。しかし、これは細胞と材料の間の 2 次元的な相互作用に過ぎず、細胞は印刷システム内に直接配置されるわけではありません。細胞をスラリーと直接混合して印刷するという新しいアイデアも、研究者から広く注目を集めています。天然ハイドロゲルは細胞との適合性が良好です。その性質や組成は細胞外マトリックスに似ており、表面のタンパク質や細胞に付着する能力は弱く、細胞の代謝過程にはほとんど影響を与えません。細胞を包み、栄養素を輸送し、代謝産物を分泌することができます。
Andrea らは、I 型コラーゲンとヒアルロン酸の異なる比率からなるバイオインク配合をテストし、バイオプリンティングを可能にしながら、生体活性と天然細胞マトリックス相互作用をサポートする最適な配合を特定しました。研究者らは、この製剤をヒトの初代肝細胞と肝星細胞を含む3D肝臓組織構造物に適用し、一般的な肝臓毒であるアセトアミノフェンの効果を試験した。研究の結果、メチルメタクリレート型コラーゲンとチオール型ヒアルロン酸の組み合わせにより、間葉系細胞の成長を制御し、薬物治療に適切に反応する、シンプルで印刷可能なバイオインクが生成されることが示されました。

図3 細胞バイオプリンティング
3. 結論と展望 3D 印刷技術は大きな応用の見込みがありますが、バイオメディカル分野で主要な役割を果たすには、解決すべき問題がまだ多く残っています。問題の 1 つは、3D プリンターの機能の限界です。印刷速度と印刷精度は大幅に向上しましたが、多くの場合、依然として最適なレベルに到達できません。もう一つの大きな問題は、生体材料の選択肢が限られていることです。多くの印刷可能な材料にはそれぞれ利点がありますが、移植に使用する材料は生理学的条件の要件を満たすだけでなく、人体との反応も良好でなければなりません。
一般的に、理想的な整形外科用インプラント材料には、次のような特性が必要です。
（１）印刷性、
（２）生体適合性
（３）優れた機械的性質、
（４）分解性が良好であること
（５）副産物は無毒で分解可能である。
（６）優れた組織バイオニック特性
プリンターの種類によって材料の要件が異なり、これらすべての特性を満たすことが難しい場合があります。例えば、骨組織工学では、一方では骨芽細胞の成長に対応し、負荷に耐えるために高強度の足場材料が求められますが、これはまた、足場の劣化が困難であるという問題にもつながります。強度が低い柔らかい素材の中には、印刷しやすく劣化しやすいものもありますが、荷重を支える部分には使用できません。一般的に、3D プリントされたスラリーは、その硬度が天然の骨に近いため、骨や軟骨の修復に使用されます。基本的に、生体材料を選択するには、さまざまな特性のバランスをとって理想的な材料を得る必要があります。

ポリマーバイオマス、特に PLA や PCL などの低コストのエラストマーについては、広く研究されてきました。これらの材料は生体適合性と機械的特性に優れており、基材材料として広く使用されています。今後の研究では、これらに加えて、ポリマー材料の分解性、脆さ、細胞適合性にも注意を払う必要があります。 HA や β-TCP などのセラミック材料は、従来、硬組織工学のスキャフォールドに最適な材料と考えられてきましたが、現在ではセラミックとポリマーの複合材料の研究でますます使用されています。セラミック材料を追加すると、スキャフォールドの強度が高まり、複合材料の生物学的特性が向上します。

ハイドロゲルバイオスラリーと印刷システムの開発により、多機能で細胞を搭載したモデルシステムの印刷が近づき、臓器印刷がいつか現実になるかもしれないという希望が生まれます。このプロセスは、超分子ハイドロゲルスラリーの研究からすでに始まっています。最後に、3Dプリンティング技術を医療分野に本格的に応用するには、大規模生産をどのように行うか、品質をどのように管理するか、管理上の障壁をどのように克服するかなど、解決すべき課題が残されています。これからの道のりは長く困難ですが、3D プリンティングは最終的には組織工学と医療の分野で活躍することになるでしょう。

出典: マテリアルピープル

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