3Dプリントされた「バンドエイド」は骨盤神経節の損傷を修復するために細胞を効率的に送達する

出典: EFL Bio3Dプリンティングとバイオ製造

2024年8月、中国は初の細胞治療ライセンスを発行しました。このマイルストーンは、今後さらに多くの細胞治療シナリオがライセンスされ、細胞治療の臨床応用も急速な発展を迎えることを示しています。しかし、細胞を直接体内に注入する方法では、細胞が失われやすく、アポトーシスを起こしやすいという問題があり、治療効果が不安定になります。効率的な細胞送達方法を開発し、それを微小組織に変換できれば、治療効果は間違いなく大幅に向上するでしょう。したがって、安全で効果的な細胞送達システムを開発することが、細胞療法をより多くの臨床応用に推進するための鍵となります。

バンドエイドはシンプルで使いやすいです。このコンセプトを細胞送達の分野に導入することは可能でしょうか?そこで、高精度3Dプリンティングにより膜状の3次元スキャフォールドの開発に成功し、効率的な細胞送達を実現する細胞絆創膏を実現しました。この膜状の足場は細胞を素早く載せることができ、足場の上に細胞を落とすだけで、機械的強度のある細胞シートを短時間で形成できます。操作プロセスはシンプルで便利です。使用時には、バンドエイドのように修復が必要な傷口に直接貼り付けるだけでなく、低侵襲で送達したり、外科用縫合糸で目的の場所に固定したりすることもできます。スキャフォールドの印刷に使用される材料は、臨床現場で広く使用されている分解性ポリマーであるため、細胞バンドエイドソリューションは、変更を加えることなく臨床現場に直接適用できます。

EFL チームは、細胞ベースのバンドエイドの臨床応用の可能性を実証するために、浙江省人民病院の Zhang Dahong 氏のチームと協力し、骨盤神経損傷の修復にバンドエイドを適用しました。骨盤関連疾患の検出率の増加に伴い、骨盤関連疾患に対する治療選択肢としては手術が徐々に主流になってきました。しかし、これらの手術の合併症により骨盤神経が損傷し、神経因性膀胱（NB）を引き起こすことが多く、尿閉や尿失禁などの症状が現れ、患者の心身の健康や生活の質に大きな影響を与えます。しかし、現在、効果的な治療法はなく、革新的な解決策が早急に必要とされています。

浙江大学の何勇教授と浙江省人民病院の張大紅教授は最近、ネイチャー・コミュニケーションズ誌に「骨盤神経節損傷のための組織包帯」と題する研究を発表し、細胞包帯と骨盤神経損傷の修復におけるその応用について報告した。研究によると、細胞包帯は修復効果に優れ、損傷した神経の細胞骨格タンパク質の発現を高めて恒常性を高め、それによって損傷に抵抗し、修復を促進することが示されています。 He Jing博士とQian Lin博士がこの論文の共同筆頭著者であり、He Yong教授とZhang Dahong教授が共同責任著者である。

図1 細胞包帯TB（細胞包帯）の準備と適用
1. 細胞ベースの包帯の in vitro 組織様特性<br /> 細胞ベースの包帯（TB）の二重層構造設計は、その機能性と幅広い応用の鍵となります。最下層は細胞の大きさに近いマイクロファイバー（27.90 ± 2.49 μm）で構成されており、優れた柔軟性と細胞接着特性を示しています。繊維間に形成される「à」字型のノードにより、最下層の平均多孔度は 8.29k ± 0.14k μm² に達し、細胞接種後に完全な細胞シートを迅速に形成できるようになります。最上層には、直径167.99±7.39μmの一方向に配置された補強リブが使用されています。この設計により、構造の機械的剛性が向上するだけでなく、TBを創傷表面に効果的に巻き付けることができるため、さまざまな医療現場で柔軟に応用できます。 TB は柔軟性と巻きやすさに優れているため、骨盤内の複雑な解剖学的構造に簡単に適応でき、組織への二次的損傷のリスクを軽減します。

このスキャフォールド上で培養されたヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）は、微小組織構造を模倣した密着結合を形成できます。この結合により、細胞漏出が効果的に防止され、生体内損傷環境に対する耐性が強化され、細胞治療の応用のための優れた基盤が築かれます。

RNA 配列解析の結果、TB は VEGFA の発現をアップレギュレーションし、神経修復を強化する能力があり、神経再生アプリケーションに優れた適用性があることが示されました。この設計により、新しいバンドエイドは、損傷した組織に治療細胞を送達し、損傷部位のより迅速な治癒を促進するだけでなく、臨床操作が容易で、宣伝も容易になります。

特に、私たちの研究では、結核は血清を含まない凍結保存培地で5か月以上安定して保存でき、蘇生後も活性と治療効果を維持できることが示されました。この機能により、TB は臨床アプリケーションにおいてより優れた柔軟性と適応性を実現します。さらに、この設計では追加の化学修飾は不要であるため、変換中の FDA 承認プロセスが簡素化されます。一方、ポリカプロラクトン (PCL) の生分解性は、治療選択肢としての魅力をさらに高め、結核に対する将来の臨床製品への応用の実現可能性を示しています。

図2.結核様組織の特徴
2. TB はラットの膀胱機能の維持に役立つ<br /> 我々はラットの MPG 圧迫損傷モデルを使用して、骨盤手術または外傷に関連する神経損傷と結核の治療効果を調査しました。雄ラットは顕著な排尿困難と膀胱膨張を示し、治療効果の評価に適しています。実験結果では、TB が排尿機能を大幅に改善したことが示され、尿力学的検査では自発的な排尿と膀胱を空にする能力の両方が向上したことが示されました。これは、膀胱の合併症を減らし、膀胱の構造を保護するために非常に重要です。残尿量、機能的行動、MPG および膀胱の病理の分析を通じて、TB が MPG 損傷の治療において非常に重要であることがわかりました。

図3 2週間後の動物の排尿行動と尿流動態
3. 神経損傷修復の理由<br /> 損傷した神経節の病理学的評価では、神経細胞と神経線維の損傷、炎症、線維症の兆候が見られました。しかし、早期段階で損傷した MPG に TB をカプセル化すると、HUVEC を効果的に送達し、VEGFA 発現レベルをアップレギュレーションし、血管新生を促進し、神経の完全性を保護し、それによって機能ニューロンと軸索への損傷を軽減することができます。さらに、ミエリン鞘の保護により、MPG と膀胱間の神経信号の伝達が強化されました。プロテオーム解析（TMT）により、TB は骨盤神経節細胞における骨格タンパク質の発現を促進し、機械的損傷に対する抵抗力を高めることが示されました。この革新は骨盤神経損傷の治療に新たなアプローチを提供するだけでなく、神経生物学の将来の研究に新たな方向性をもたらします。

図4 TBグループと損傷グループのタンパク質の違いの比較により、TBが神経節を修復する理由が明らかになりました。私たちの研究によると、TBは骨盤神経損傷を治療する最初の効果的な方法であり、この分野における重要な進歩を示しています。 TB は、独自の柔軟な設計、優れた操作性、生分解性、低温保存能力、および翻訳の可能性を備えているため、将来の臨床応用に最適な候補です。理想的なキャリアとして、TB はさまざまな種類の細胞を効率的にロードできるため、生きた細胞を標的組織に正確に送達する能力が大幅に向上し、治療効果が大幅に高まります。さらに、TB は口腔粘膜治療、創傷治癒、薬物送達、オルガノイド形成など、さまざまな分野で幅広く応用できる可能性があります。細胞包帯は、微小組織の形態の治療用細胞の生存と機能を改善することにより、細胞治療のための効率的な送達ツールを提供し、細胞治療の急速な発展を促進します。これらの特性により、結核は将来の医療において重要な応用が期待されています。

ソース：
https://doi.org/10.1038/s41467-024-53302-5

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